JACS：肿瘤微环境响应型磁性纳米造影剂研究取得突破

肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位。肝癌起病较隐匿，早期症状不明显，导致早诊率较低，因此发展有助于肝癌早期检出的诊断技术尤为重要。磁共振成像由于其组织分辨率高并能反应组织的结构形态，逐渐成为肝癌早期诊断的主要影像学方法之一。然而，临床上使用的传统钆基造影剂为非直接肿瘤靶向成像，通常只能检测出直径大于1 cm的肝癌灶，且难以清晰区分肿瘤灶与周边正常组织的疆界。因此，研发一种安全、高效的可有效区分肿瘤靶组织信号和正常组织背景信号的智能型磁共振对比剂，是肝癌精准诊断和可视化治疗的重要研究方向之一。

对此，浙江大学药学院凌代舜研究团队开发了一种肿瘤微环境响应型的超小氧化铁纳米粒子组装体，在肿瘤微酸的环境条件下，组装体可以响应性解组装，使得磁共振T1加权成像的信号增强，从而实现小尺寸原位肝癌的精准诊断。该研究团队首先合成了超小尺寸氧化铁纳米粒子，然后用具有pH响应性的特殊DNA：i-motif作为响应部件和连接部件构建pH响应的纳米粒子组装体。在正常生理pH（pH=7.4）条件下，组装体保持组装状态，此时T2加权效果增强；而在酸性pH（pH=5.5）条件下，i-motif DNA质子化解螺旋，组装体响应性解组装为单分散的纳米粒子，此时T1加权效果增强。体外实验证明，相比于非响应型组装体，这种酸响应型组装体具有良好的组织渗透和细胞摄取效果。随后动物实验证实，静脉注射后，纳米粒子组装体通过体内循环在肝脏聚集时，组装体在中性pH环境的正常肝组织保持聚集状态，T1成像效果较差，且正常肝组织中Kupper细胞大量吞噬组装体，进一步减弱T1成像效果，在磁共振成像中显示更暗的结果；而到达肿瘤部位的纳米组装体由于肿瘤酸性环境解组装，分散态的超小尺寸氧化铁纳米粒子发挥良好的T1成像功能。通过这种使正常肝组织变暗的同时肝肿瘤组织变亮的双重加强，双向衬度对比，肿瘤磁共振信号强度约是肝脏组织的4倍，从而可以有效实现原位肝癌的精确定位和诊断，有望解决临床上早期肝癌难以有效诊断的重要难题。

相关成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上。文章的第一作者是浙江大学博士后鲁敬雄。该研究受到国家重点研发计划“纳米科技”重点专项（青年科学家项目）、国家优秀青年科学基金等项目的共同资助。

论文信息：

Jingxiong Lu, Jihong Sun, Fangyuan Li, Jin Wang, Jianan Liu, Dokyoon Kim, Chunhai Fan, Taeghwan Hyeon, Daishun Ling*

Highly Sensitive Diagnosis of Small Hepatocellular Carcinoma Using pH-Responsive Iron Oxide Nanocluster Assemblies

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 10071–10074, DOI: 10.1021/jacs.8b04169

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：我们的目的是研发一种安全、高效的可以反向影响肿瘤靶组织信号和正常组织背景信号的智能型磁共振对比剂。 如上所述，传统的钆基对比剂因其非直接肿瘤成像方式难以精确灵敏地诊断出早期肝癌灶，且具有较大的毒副作用。目前商品化的氧化铁类造影剂通常用于T2加权成像，而T2加权成像中肿瘤病灶暗的信号易使其与其他病变区域混淆，如出血，因此在临床使用时具有一定的局限性。小尺寸氧化铁纳米粒子作为T1造影剂，由于其优良的成像性能、生物安全性，近年得到了越来越多的关注。而其组装和非组装状态带来的磁共振成像效果的变化有助于小尺寸原位肝癌的诊断。我们设想将小尺寸的氧化铁纳米粒子通过肿瘤微环境响应的配体组装起来，使其在酸性的肿瘤组织中解组装，呈现变亮的T1成像效果，而在正常的肝脏组织中由于聚集，呈现变暗的T2成像效果，这种双向衬度对比能更有利于小尺寸肿瘤的检出，并使得肿瘤与正常组织的边界更为明显。

Q：在研究过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中最大的挑战是如何控制氧化铁纳米粒子与pH响应DNA片段的组装过程，找到最优的组装条件，以获得响应性灵敏、成像效果良好的纳米组装体。在这个过程中，我们团队在纳米组装体研究中的经验积累起了至关重要的作用。