【纳米酶专题】课题组疾病微环境调控纳米酶研究进展

疾病微环境具有许多异于正常组织的特征，在疾病的发生和发展中起着重要作用。例如，肿瘤微环境pH呈弱酸性，活性氧（ROS）含量较高，且局部缺氧；组织损伤微环境中ROS含量异常升高，且往往伴随着炎症的发生。因此，疾病微环境中这些区别于正常组织的特征可以为开发新型诊疗药物提供生理病理基础。纳米酶是一类具有模拟生物酶活性的纳米材料，在肿瘤治疗、再生医学等相关领域受到了越来越多的关注。例如，具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性的纳米酶可清除生物体内过量的ROS，在神经退行性疾病、组织损伤、炎症等疾病中得到了应用；具有氧化酶（OXD）和过氧化物酶（POD）活性的纳米酶可促进ROS的生成，从而实现肿瘤抑制、抗菌等治疗效果^1,2,3。近年来，浙江大学凌代舜课题组针对疾病微环境特征，在纳米酶可控合成和组装、进而实现对微环境的调控以及对疾病的高效诊疗方面取得了一系列进展。

在自然界中，生物酶的活性与其特定的结构密切相关。受到生物酶三维空间结构与酶活性之间关系的启发，作者设想通过疾病微环境响应调控纳米酶结构，进而实现对纳米酶催化活性的精确调控⁴。作者设计合成了MoO_3-x NUs   (MoO_3-x nanourchins) 纳米酶，并通过化学手段提高其表面Mo^v比例和表面缺陷位点，使其具备CAT和OXD双重类酶活性。MoO_3-x NUs纳米酶在肿瘤微酸环境中高效催化“H₂O₂→O₂→˙O₂⁻”级联反应，显著提升肿瘤微环境中˙O₂⁻含量，从而高效杀伤肿瘤细胞；而一旦扩散至正常组织，MoO_3-x NUs纳米酶可被快速生物降解并失去酶活性。也就是说，微酸性条件触发产生的细胞毒性的˙O₂⁻和中性条件触发的氧化降解共同导致MoO_3-x NUs在肿瘤组织中“高毒”、而在正常组织中“无毒”两种极端性质的智能选择性转换。因此，MoO_3-x NUs纳米酶不仅能够高效抑制肿瘤生长，而且在动物模型体内具备良好的生物安全性，为构建催化活性精确可控的纳米酶提供新的思路。(JACS 2020)

药物引起的肝损伤（DILI）是导致急性肝衰竭的主要原因之一，具有较高的发病率和死亡率。研究表明，肝损伤组织局部微环境ROS含量的异常升高，导致氧化应激水平的增高，产生过氧化反应，是引起组织损伤的重要原因之一。作者利用氧化铈纳米酶（CeNZs）实现了对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤的高效治疗，并深入探究了其治疗机制⁵。一方面，CeNZs可直接清除肝损伤部位的ROS，缓解氧化应激，起到直接“解毒”的作用；另一方面，由于CeNZs具有类CAT活性和类SOD活性，在清除ROS的同时可产生大量氧气，显著缓解组织缺氧，从而特异性减少促炎型巨噬细胞的比例以减轻炎症，进一步缓解肝损伤。与临床治疗肝损伤的首选药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）相比，具有双重调节作用的CeNZs在APAP中毒后三小时仍有显著治疗效果并有效提高小鼠生存率。(Nano Today 2020)

图2. 具有双重调节作用的氧化铈纳米酶用于治疗APAP诱导的肝损伤

皮肤是覆盖在人体表面的一层软组织，构成了人体与外界环境相互作用的第一道屏障。因意外事故、外科手术、生活环境恶化、人口老龄化、糖尿病等各种原因导致的急慢性皮肤创伤给患者、医疗卫生系统及社会带来极大的负担。大量研究表明炎症、缺氧或者高血糖等原因造成的创部过度氧化应激反应是创伤愈合的一个重要影响因素。创伤微环境中累积的过量ROS易引起脂质、蛋白质、核酸等生物大分子结构氧化破坏进而降低其生物活性。基于此，作者将氧化铈纳米晶体修饰在介孔二氧化硅（MSN）表面，组装形成了MSN-Ceria。该MSN-Ceria组装体不仅可以显著清除皮肤损伤部位的ROS，有效缓解皮肤损伤部位的氧化应激反应，而且具有强组织粘附力，可以有效加速伤口愈合过程⁶。(Biomaterials 2018)

进一步地，针对临床上糖尿病的创面愈合困难这一问题，作者提出了一种独特的“种子和土壤”的策略，即利用氧化铈纳米酶增强的自保护水凝胶（PCN-miR/Col）可以将氧化损伤微环境重塑为再生微环境（土壤），同时可以提供促血管生成miRNA（种子）⁷。因此，PCN-miR/Col不仅对恶性氧化损伤微环境进行了改造，而且也在氧化微环境中保证了被包裹的促血管生成miRNA的结构完整性。结果证明，利用PCN-miR/Col处理糖尿病创面，可以实现胶原纤维高度有序地排列和血管新生，进而使得创面愈合速度明显加快。(ACS Cent. Sci. 2019)

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。然而，到目前为止，仍然没有有效的治疗手段。最近的研究表明tau途径与AD的临床症状发展密切相关，可能是AD的潜在治疗靶点，因此作者构建了CeNC/IONC/MSN-T807-MB纳米组装体，用于tau蛋白靶向的AD诊疗一体化⁸。该组装体利用T807特异性靶向AD病变部位，负载的CeNC纳米酶可有效抑制线粒体氧化应激，进而抑制tau蛋白磷酸化，从而减少神经元死亡，缓解炎症反应，改善AD症状；同时，组装体负载的纳米氧化铁（IONCs）和⁶⁸Ga可实现磁共振成像（MRI）和正电子发射断层（PET）成像，实现疾病的灵敏诊断。Morris水迷宫行为学研究证实该组装体可有效改善AD样大鼠学习记忆功能障碍，有望为tau靶向AD治疗提供新的思路。(ACS Nano 2018)

1. Wei, H., Wang, E., Nanomaterials with enzyme-like characteristics (Nanozymes): next-generation artificial enzymes. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6060-6093.

2. Wu, J.; Wang, X.; Wang, Q.; Lou, Z.; Li, S.; Zhu, Y.; Qin, L.; Wei, H., Nanomaterials with Enzyme-Like Characteristics (Nanozymes): Next-Generation Artificial Enzymes (II). Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 1004-1076.

3. Jiang, D., Ni, D., Rosenkrans, Z. T., Huang, P., Yan, X., Cai, W., Nanozyme: new horizons for responsive biomedical applications. Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 3683-3740.

4. Hu, X., Li, F., Xia, F., Guo, X., Wang, N., Liang, L., Yang, B., Fan, K., Yan, X., Ling, D., Biodegradation-mediated enzymatic activity-tunable molybdenum oxide nanourchins for tumor-specific cascade catalytic therapy. J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 1636-1644.

5. Li, F., Qiu, Y., Xia, F., Sun, H., Liao, H., Xie A., Lee, J., Lin, P., Wei, M., Shao, Y., Yang, B., Weng, Q., Ling, D., Dual detoxification and inflammatory regulation by ceria nanozymes for drug-induced liver injury therapy. Nano Today, 2020, 35,100925.

6. Wu, H., Li, F., Wang, S., Lu, J., Li, J., Du, Y., Sun, X., Chen, X., Gao, J., Ling, D., Ceria nanocrystals decorated mesoporous silica nanoparticle based ROS-scavenging tissue adhesive for highly efficient regenerative wound healing. Biomaterials, 151, 66-77.

7. Wu, H., Li, F., Shao, W., Gao, J., Ling, D., Promoting angiogenesis in oxidative diabetic wound microenvironment using a nanozyme-reinforced self-protecting hydrogel. ACS Cent. Sci., 2019, 5, 477-485.

8. Chen, Q., Du, Y., Zhang, K., Liang, Z., Li, J., Yu, H., Ren, R., Feng, J., Jin, Z., Li, F., Sun, J., Zhou, M., He, Q., Sun, X., Zhang, H., Tian, M., Ling, D., Tau-targeted multifunctional nanocomposite for combinational therapy of alzheimer's disease. ACS nano, 2018, 12, 1321-1338.