Advanced Materials：肿瘤微环境响应型深度光动力治疗药物研究取得突破

光动力治疗是将光敏剂输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射病变部位，通过一系列光化学和光生物学反应将分子氧转化为具有细胞毒性的活性氧（ROS），从而氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使病变细胞发生不可逆的损伤，最终引起细胞死亡的一种新兴治疗技术。光动力治疗具有非侵入性和时空响应性等优势，因此已被开发应用于肿瘤的临床治疗。然而，传统光动力治疗所用到的可见光光源，对组织的穿透能力有限，无法用于深部肿瘤治疗。此外，现有的小分子光敏剂缺乏肿瘤组织选择性，因此患者在日光或强光照射后可能出现皮肤光过敏的现象，加重了患者的负担。

对此，浙江大学药学院凌代舜研究团队开发了一种肿瘤微环境响应型深度光动力治疗药物。该研究团队将上转换纳米粒子（能够被组织穿透力更强的近红外光激发，发射出可见光，进而激发光敏剂）和连接光敏剂分子的pH响应型高分子进行组装得到响应型纳米组装体。该纳米组装体在正常生理pH条件下（pH ~7.4），表面电位显示为负价，光敏剂聚集在纳米组装体中呈淬灭状态不具有光活性。一旦纳米组装体进入到肿瘤微酸环境中（pH ~6.5），纳米组装体表面电位由负价变为正价，更易吸附于呈负价的细胞膜表面而进入肿瘤细胞。同时组装体内部静电斥力增强，纳米组装体在微酸环境中逐渐膨胀，导致光敏剂分子间的距离增大，逐渐恢复光敏剂的光活性。最后，在肿瘤胞内pH条件下（pH ~5.5），纳米组装体彻底解离，并激活光敏剂分子，在近红外光激发下，上转换纳米粒子发出可见光，进一步激发光敏剂产生单线态氧进而杀死肿瘤细胞。动物实验结果表明，本设计实现了上转换发光指导的深部肿瘤光动力治疗。该纳米组装体可能成为新一代安全高效的光动力治疗药物用于临床癌症治疗。

相关成果发表在国际材料科学领域权威刊物Advanced Materials（影响因子21.950）。该论文共同第一作者为浙江大学药学院李方园副教授、博士研究生杜阳和韩国首尔大学刘佳男博士，该课题受到国家重点研发计划“纳米科技”重点专项（青年科学家项目）、国家优秀青年科学基金等项目的共同资助。

论论文作者为：Fangyuan Li, Yang Du, Jianan Liu, Heng Sun, Jin Wang, Ruiqing Li, Dokyoon Kim, Taeghwan Hyeon, Daishun Ling*

Responsive Assembly of Upconversion Nanoparticles for pH-Activated and Near-Infrared-Triggered Photodynamic Therapy of Deep Tumors

Adv. Mater., 2018, 30, 1802808, DOI: 10.1002/adma.201802808

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是开发安全高效的新一代的光动力治疗药物。众所周知，光动力治疗因具有非侵入性和时空响应性等优势，已被开发应用于肿瘤的临床治疗。然而，传统光动力治疗所用到的可见光光源，对组织的穿透能力有限，无法用于治疗深部肿瘤。并且，现有的小分子光敏剂缺乏肿瘤部位选择性，因此患者在日光或强光照射后可能出现皮肤光过敏的现象，加重了患者的负担。我们的目标就是通过将上转换纳米粒子与pH响应光敏剂高分子进行组装，使传统的激发光源由可见光变为组织穿透深度更深的近红外光，实现深部肿瘤光动力治疗。同时pH响应型光敏剂的引入，使得光动力治疗选择性进一步提升，极大增强了治疗的安全性。这为新一代安全高效的光动力药物的开发提供一种新思路。

Q：在研究过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中最大的挑战是如何控制上转化纳米粒子与pH响应光敏剂分子的组装过程，找到最优的组装条件，以获得响应性好、效率高的纳米组装体。在这个过程中，我们团队在纳米组装体的研究经验积累起了至关重要的作用。