ACS Nano：非铁基纳米材料的铁凋亡研究取得进展

铁凋亡（Ferroptosis）作为一种新型铁依赖的细胞死亡通路，近年来受到了各国科研工作者的广泛关注。目前，基于铁凋亡的肿瘤治疗策略主要包括铁基纳米材料的设计和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性抑制的小分子化合物的合成。各种铁基纳米材料作为铁凋亡诱导剂的机制主要是通过增加细胞内铁离子的浓度，提高芬顿反应（Fenton Reaction）效率，增加细胞内活性氧（ROS）的水平，进而引起铁凋亡。但是，铁基纳米材料引起的铁凋亡效率往往比较低，常常需要增大给药剂量，或联合其它治疗方式以提高治疗效率。2014年，哥伦比亚大学Brent R. Stockwell课题组报道了铁凋亡通路中的关键蛋白—GPX4，该酶可以将细胞内的过氧化脂质转化为无毒的醇类物质。随后，各种小分子化合物以及基因转染和基因敲除等手段通过抑制GPX4的活性从而引起铁凋亡的策略得到了较为深入的研究，然而设计合成直接抑制GPX4活性的纳米材料并用于铁凋亡的研究却鲜有报道。

基于此，浙江大学凌代舜课题组首先通过水热法一步合成了精氨酸修饰的囊泡状硅酸锰纳米颗粒（AMSNs），表面的精氨酸配体可以增加AMSNs的水分散性、生物相容性以及肿瘤细胞摄取的高选择性。AMSNs的囊泡状结构赋予其具有较大的比表面积和较薄的壁厚，与实心的氧化锰纳米颗粒相比，AMSNs具有更高效的谷胱甘肽（GSH）消耗效率。另外，细胞水平结果显示AMSNs可以高效地消耗细胞内的GSH，抑制GPX4的活性，从而引起细胞内过氧化脂质的堆积并最终引起细胞铁凋亡。同时，随着AMSNs在肿瘤微环境中的响应性降解，可以释放锰离子和负载的化疗药物，进而提高肿瘤部位T₁磁共振成像效果和肿瘤治疗效果，最终实现肿瘤的可视化治疗。本研究成果为其它高效、低毒的铁凋亡纳米诊疗制剂的研究和开发提供了新思路。

该成果近期发表在国际材料科学领域权威刊物ACS Nano （影响因子13.709）上，文章的共同第一作者是浙江大学硕士研究生王帅飞、副教授李方园以及澳大利亚莫纳什大学研究员乔瑞瑞。该课题得到了国家重点研发计划“纳米科技”重点专项（青年科学家项目）、国家优秀青年科学基金等项目基金的资助。

该论文作者为：

Shuaifei Wang, Fangyuan Li, Ruirui Qiao, Xi Hu, Hongwei Liao, Lumin Chen, Jiahe Wu, Haibin Wu, Meng Zhao, Jianan Liu, Rui Chen, Xibo Ma, Dokyoon Kim, Jihong Sun, Thomas P. Davis, Chunying Chen, Jie Tian, Taeghwan Hyeon, Daishun Ling*

Arginine-Rich Manganese Silicate Nanobubbles as a Ferroptosis-Inducing Agent for Tumor-Targeted Theranostics

ACS Nano, 2018, 12, 12380-12392, DOI: 10.1021/acsnano.8b06399

科研思路分析

Q：本研究的最初想法和研究思路是如何产生的？

A：近年来，铁凋亡作为一种有效的肿瘤细胞杀伤策略得到了广大研究者的关注。目前，铁凋亡诱导剂主要包括基于芬顿反应的铁基纳米材料和基于GPX4抑制的小分子化合物及基因技术。然而，铁基的纳米材料易受到pH值的限制，反应效率较低，往往需要和其他的策略相结合；另外，虽然通过小分子化合物及基因技术能够有效抑制GPX4的活性引起铁凋亡，但基于GPX4抑制的纳米材料却鲜有报道。众所周知，随着纳米颗粒粒径的减小，它的比表面积却会相应的随之增大。因此，我们希望通过合成具有较大比表面积的小粒径囊泡状硅酸锰纳米颗粒（AMSNs），高效地消耗细胞内的GSH，从而抑制了细胞内GPX4的活性，引起细胞内过氧化脂质的堆积，最终通过铁凋亡的途径引起了肿瘤细胞死亡。这为开发更多其他的基于铁凋亡的纳米药物用于肿瘤的可视化治疗供新的理论基础、实验基础和设计思路。

Q：本项研究成果未来的应用前景和面临的挑战主要有哪些？

A：本项目设计合成的囊泡状硅酸锰纳米颗粒（AMSNs）能够高效地消耗细胞内的GSH，抑制GPX4的活性，从而引起肿瘤细胞的铁凋亡。另外，AMSNs在肿瘤微环境中响应性降解并释放锰离子和负载的化疗药物，进而提高肿瘤部位T₁磁共振成像效果和肿瘤治疗效果，最终实现肿瘤的可视化治疗。因此，AMSNs具有肿瘤可视化治疗的临床转化潜能，为其他基于铁凋亡的抗肿瘤纳米药物的设计提供了新思路；同时AMSNs具有合成方法简单、能够大量合成等方面的优势为其进一步的临床转化提供了先决条件。我们相信这项研究成果将会对相关领域的研究产生积极的推动作用。

AMSNs在未来的临床转化中存在的挑战主要包括两方面：1）由于不同患者个体及不同肿瘤模型之间存在肿瘤异质性，因此AMSNs作为抗肿瘤纳米药物在不同的患者及不同肿瘤类型病人中的治疗有效性需要进一步的研究和证明。2）在未来临床应用中，AMSNs作为纳米药物的系统毒副作用需要进一步的研究和考证。